Fadrique de Ribera, mort en 1539, demanda dans son testament la construction d’un hôpital en face de la Puerta Macarena, « qui soit d’une telle qualité qu’il puisse être et qu’il soit vu comme une œuvre intemporelle ». Appelé hôpital de las Cinco Llagas, il fut, en son temps, le plus important d’Europe avec plus de milles lits pour les hommes et les femmes. Il garde cette fonction jusqu’en 1972 et, après des années d’abandon, il fut restauré et devint en 1992 le siège du Parlement Andalou. Martín de Gaínza réalisa les plans de l’hôpital en 1546. La forme de style renaissance des hôpitaux qui avait été imposée depuis les Rois Catholiques était un rectangle dans lequel se croisaient deux nefs, donnant ainsi lieu à quatre patios. Dans ce cas-là, une église se situait au croisement des nefs tel que l’avait conçu Gaínza. Cependant, Hernán Ruiz II modifia un peu cela, en construisant en 1584 une église séparée dans l’un des patios avant.

Selon Chueca Goita, il constitue « le bâtiment religieux classique le plus magnifique jamais construit en Espagne devant l’Escorial ». La magnifique entrée principale est constituée de deux corps avec deux colonnes qui supportent un fronton droit couronné par des vases. Juan Bautista Vázquez « le vieux » construisit en 1564 les reliefs en marbre de l’arc de l’entrée qui représentent les Vertus Théologiques. La disposition rectangulaire constitué d’une seule nef avec des chapelles entre les contreforts marque le début d’un modèle appelé « de cajón » (boîte). Ce style influa le baroque sévillan lorsque, avec la « Contrareforma », l’on préféra que les églises soient fonctionnelles et possèdent une seule nef afin de favoriser l’audition et la contemplation de la Messe.